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尼莫地平在大鼠体内的药物代谢动力学研究
栏目分类:临床药学   发布日期:2009-12-06   浏览次数:

作者:刘晓兰 陈钰瑛 刘惠娟 【摘要】 目的:探讨鼠血浆中尼莫地平血药浓度的测定及其药代动力学,建立HPLC测定鼠血浆中尼莫地平含量的方法。方法:采用药效药代统一模型,以及HPLC测定。结果:色谱柱为Hyperil C18柱(4.6200mm,5m),流动相为甲醇水(87︰

作者:刘晓兰 陈钰瑛 刘惠娟

【摘要】    目的:探讨鼠血浆中尼莫地平血药浓度的测定及其药代动力学,建立HPLC测定鼠血浆中尼莫地平含量的方法。方法:采用药效——药代统一模型,以及HPLC测定。结果:色谱柱为Hyperil C18柱(4.6×200mm,5μm),流动相为甲醇——水(87︰13),流速1.0ml/min,柱温35℃,检测波长240nm。尼莫地平血浆在10~3200ng·ml-1范围,具有良好线性关系,Y=691C+415,R=0.9998,提取回收率90.4%~103.0%,方法回收率97.0%~105.3%。大鼠灌胃给药10mg·kg-1,20mg·kg-1,40 mg·kg-1。血药浓度时间曲线符合一级吸收的二室模型,剂量与AUC,Tmax具有良好线性关系。结论:尼莫地平在大鼠体内的处置属于线性动力学,药物代谢动力学参数与剂量无关。本法稳定简单、可靠,可用于尼莫地平血药浓度分析及药代动力学研究。

【关键词】  高效液相色谱法 尼莫地平 血浓度 药代动力学

  尼莫地平是一种临床上治疗脑血管疾病广泛应用的钙离子拮抗剂。本实验探讨采用高效液相色谱法测定鼠血浆中尼莫地平血药浓度,建立HPLC测定鼠血浆中尼莫地平含量的方法及其药代动力学。

    1  材料和方法

    1.1  药物、动物和仪器  药品和试剂:尼莫地平某制药厂生产,尼莫地平对照品(中国药品生物制品检定所),甲醇色谱纯,其他试剂为分析纯。动物:大鼠,体重200~250g,雌雄兼用,由省动物中心提供,给药前禁食过夜。仪器Shimadzu LC-10ADVP液相色谱仪,ShimadzuSPD-10A二极管阵列检测器,Class-VP5.2色谱工作站,Shimadzu LC-6A液相色谱仪,Waters 486可变波长检测,SR2000色谱数据工作站(上海三锐科技)。

    1.2  色谱条件  色谱柱:大连依利特Hypersil-C18柱(4.6×200mm,5μm);流动相:甲醇——水(87︰13);流速:1.0ml/min,柱温:35℃。测定波长240nm。

    1.3  对照品溶液的配制  取经五氧化二磷60℃真空干燥至恒重的尼莫地平对照品约10mg,精密称定至100ml量瓶中,加氯仿1.5ml溶解,流动相加至刻度,摇匀,即得浓度为100μg·ml-1的对照品溶液。精密量取0.1ml及2ml分别置10ml量瓶中,以甲醇稀释至刻度,摇匀,即得浓度分别为1及20μg·ml-1的对照品溶液。

    1.4  大鼠血浆中尼莫地平含量的测定  取大鼠血浆1ml加甲醇1ml,旋涡1min,加2mol· L-1碳酸钠溶液100μL,旋涡1min,加环已烷4.5ml,旋涡提取3min,4000r min-1离心10min,取上清液4ml置另一离心管中,40℃水浴中氮气挥干,进样前用150μL甲醇溶解,进样50μL,外标法以样品峰面积计算生物样品中尼莫地平浓度。

    1.5  给药剂量选择  根据预试验结果,大鼠显效剂量为22.5mg·kg-1;急性毒性试验,灌胃给药,LD50>2.0g,故选定的试验试量为10,20,40mg·kg-1。

    1.6  大鼠药代动力学实验  实验用大鼠216只,雌雄各半,随机分成3组,每组雌雄各半,实验10,20,40mg·kg-1三个剂组,取尼莫地平适量,精密称定,用0.5%羧甲基纤维素纳配成混悬液,供大量ig给药,给药容量为2ml·100g-1。于给药0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,16,24,32h后不同时间大鼠股动脉取血,肝素抗凝,离心分离出血浆,-18℃冰冻保存,每一时间点用6只大鼠,分别测定各鼠的血浆药物浓度。

    2  试验结果

    2.1  按“尼莫地平血药浓度测定方法”项下操作,色谱图见图1。尼莫地平的保留时间为8.4min,内源性物质不干扰样品测定。色谱图见图1A为空白,B为体外,C为体内。


    2.2  稳定性试验 将大鼠ig给药后不同时间取样后多作的血浆混合作为稳定性试验样本,进行以下试验:①样品当日提取测定作为基础值,另将同日已提取挥干溶剂的残渣管冷藏(0℃)放置2天后测定。②样品冷冻,-20℃放置,冷冻后第一次融化,取样测定。③已融化过一次的样品再冷冻放置,冷冻一周后第二次融化,取样测定。结果表明:与基础值比较,在3种样品放置条件下,P>0.05(α=0.02),说明血样处理吹干后,冷藏放置2天内稳定;含药血浆冷冻放置较稳定,冷冻后融化2次对样品含量无影响。

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